新型高效安全的單分子包合材料
——環糊精 (cyclodextrin) 及其衍生物

     環糊精系澱粉經酶解環合後得到的由六個以上葡萄糖連結而成的環狀低聚化合物。其製備分二個階段:第一階段製備環糊精生成酶——鹼性澱粉酶,第二階段是由此酶製造環糊精。
分子結構:為六個以上葡萄糖以α—1,4—糖苷鍵連結的環狀低度聚合物,其中最常見的是α-環糊精(α-cyclodextrin)、β-環糊精(β-cyclodextrin)、γ-環糊精(γ-cyclodextrin),分別由六個、七個和八個葡萄糖分子構成。
     經X射線衍射和核磁共振研究證明了環糊精的立體結構是中空圓筒形,為葡萄糖的C-1椅式構型,在它的圓筒內部有-CH-葡萄糖苷結合的O原子,故呈疏水性。葡萄糖的2位和3位的-OH基在圓筒的一端開口處,6位的-OH基在圓筒的另一端開口處,所以圓筒的二端開口處都呈親水性,這樣,環糊精的筒形體的內部上層、中層、下層由不同的基團組成,見圖。

α- 環糊精
β- 環糊精
γ- 環糊精

      性狀:白色結晶性粉末,非還原性,β-環糊精熔點300-305°C,純度99%,水分9%+-1%,灰分0.02%以下。在三種環糊精中,β-環糊精水的溶解度最低,最易從水中析出結晶,其一般性質列於下表。

環糊精的一般性質


項目 α-環糊精 β-環糊精 γ-環糊精
葡萄糖單體數 6 7 8
分子量 973 1135 1297
空間內徑,nm 0.5-0.6 07-0.8 0.9-1.0
空洞深度,nm 0.7-0.8 0.7-0.8 0.7-0.8
晶形(從水中得到) 針狀 棱柱状 棱柱状
溶解度(25°C),g/100ml 14.5 1.85 23.2
[α]25D
+150.5 +162.5 +177.4
碘顯色 黄褐 紫褐

    環糊精圓筒內為疏水區,圓筒直徑隨其種類而異,約為0.6、0.8和 1.0nm。由於這種結構,使它具有容納其他形狀和大小適合的疏水性物質的分子或基團而嵌入洞中,形成包合物的特性。環糊精在包合物中作為“主分子”,在其圓筒內將其他物質的分子作為“客分子”包合起來,通過微弱的范德華力將填充進空洞的客分子組合成單分子包合物,故人們形象地稱之為“分子囊”,也有稱為“超微囊”。這種包合物與尿素和硫脲分子與分子間晶格空洞形成的包合物不同,因環糊精形成的包合物是在單分子空洞內,而不是在晶格中,所以它在水中溶解時,包合物的形式仍然穩定,並不分裂。
    能被環糊精包合的物質範圍很廣,包括稀有氣體、鹵素等無機化合物和許多有機化合物。當各種物質被環糊精包合後,其穩定性、揮發性、溶解性等各種理化性質會發生顯著的變化,環糊精的這種非凡作用,使它成為具有廣泛應用價值的包合材料,引起了世界上多種行業,尤其是醫藥和食品行業的極大注意。
許多藥物如磺胺嘧啶、嗎啡、四環素等多環化合物,由於分子太大,嵌入環糊精空洞內是十分困難的,實際上是它們分子中的側鏈或取代基被包進空洞而形成包合物,觀察到的相互作用也是包合形成與氫鍵結合二者的聯合作用,因此,環糊精對大分子藥物的包合作用的程度,顯然與藥物分子的結構有關,即取決於進入空洞的適當基團或環體的存在。
    許多酯類與β-環糊精共存時,水解速度受到抑制,而另有些酯類則可被環糊精加速水解,這依賴于所形成包合物的性質。若化合物整個分子(如苯佐卡因)或其活性中心部分(如阿托品)包合於環糊精空洞內,則顯示水解減速作用;相反,若是化合物僅部分包合,而留下活性中心部分在外(如阿司匹林),則表現為水解加速。

  1.環糊精包合物制法
(1)飽和水溶液法 在環糊精的飽和水溶液中加客分子化合物,混合30min以上,大多數的包合物幾乎是定量地沉澱分離,但是有些溶解度大的分子,相當數量的包合物溶解在溶液中,不能定量地沉澱分離。對於那些難溶難分散的固體客分子,需要少量適當的溶劑(如丙酮等)溶解後,再混合,就可得到均勻的包合物,將析出的包合物過濾,同水洗滌後,根據客分子的性質,再用適當的溶劑洗滌,乾燥,即得穩定的包合物。
(2)研磨法 取環糊精加入2-5倍水,混勻後加入客分子物質(必要時將客分子物質溶于有機溶劑中),在研磨機中充分混和,研成糊狀物,乾燥後,用適當溶劑洗淨,即得穩定的包合物。
(3)冷凍乾燥法 如得到的包合物溶于水或在加熱乾燥條件下易於分解和變色,但又要求得到粉末狀包合物的情況下,可通過冷凍乾燥法去除溶劑,使粉末化。此法得到的包合物,溶解性好,可製成注射劑。

2. 環糊精包合物在藥劑上的應用
環糊精類似藥用膠囊,即一個分子就是一個空膠囊,具有實用特性和廣泛的工業用途,特別適用于非極性分子物質。從增加物質溶解度來看,α-環糊精較優,從大量生產及包合能力來看,β-環糊精要優越得多。經動物(鼠)實驗證明:β-環糊精的安全性與一般的澱粉或糊精相同。

應用例:
(1)增加藥物的溶解度 苯巴比妥與β-環糊精用飽和水溶液制得包合物。氯黴素與β-環糊精在水中加溫溶解後,冷凍乾燥得包合物。前列腺素E210mg,β-環糊精138mg,加水至30ml,溶液滅菌過濾,製成100μg或200μg劑量的冷凍乾燥注射劑。
(2)增加藥物的穩定性 維生素A環糊精包合物在100%氧氣環境(37°C)中,自氧化試驗是穩定的,4h內吸氧少於10μl。維生素D2與β-環糊精制得的包合物,對光、氧、熱穩定,於60°C放置10h,含量為100%,而對照品則為0%。幾種前列腺素及其衍生物用環糊精包合後,對光、熱穩定,如PGE2與環糊精形成的包合物,在106+-4°C加熱30h,保持含量90.60%,對照品下降到29.80%。普魯苯辛與環糊精制得的包合物,能與制酸劑配伍,保持穩定。青黴素或頭孢菌素與β-環糊精形成的包合物,在弱鹼溶液中水解加速,但在酸性溶液中,則水解減慢。
(3)降低藥物的刺激性、毒性、副作用、掩蓋苦味等 吲哚美辛與β-環糊精制得的包合物,比吲哚美辛耐受性好,加入微粉矽膠、微晶纖維素等輔料,製成膠囊劑,具有吲哚美辛相同的抗炎效能,但無引起潰瘍的副作用。
保泰松與β-環糊精的包合物,經大鼠給藥試驗表時,能有效地減輕藥物對胃的損傷。
(4)揮發性液體、固體、油狀液體的粉末化 肉桂醛、肉桂酸甲酯、乙酯等液體與β-環糊精形成的包合物,其揮發性大大降低。苯甲醛環糊精包合物,可製成口服製劑,其腸溶製劑口服無臭,在人工胃液中3h釋放50%,在腸內穩定地釋放。三硝酸甘油的乙醇溶液與β-環糊精制得的(1:1)粉狀包合物,穩定性好,安全、無爆炸性。碘、碘化鉀與β-環糊精制得粉狀包合物,無碘臭,室溫放置1月,重量無損失。薄荷醇與β-環糊精水溶液包合,可形成不揮發性包合物,加入其他輔料,制粒壓片,6個月穩定不變。
(5)提高藥物的生物利用度 水楊酸與β-環糊精形成的包合物,口服生物利用度比單純的兩者混合物為高,包合物中分子分散狀態的客分子物質在腸道內釋放較快。巴比妥衍生物與β-環糊精的包合物,比單體溶解度大,胃腸道吸收較快。家兔體內試驗表明,能提高巴比妥的生物利用度。吲哚美辛、氟芬那酸、布洛芬等與β-環糊精與1:1分子比形成冷凍乾燥包合物,與它們的單體冷凍乾燥劑相比,家兔口服給藥的血藥濃度、累積尿排藥量均較高。
(6)環糊精在其他工業上的應用 農藥經環糊精包合後,可增加藥物對光的穩定性,減少揮發性,延長藥效,降低對人畜的接觸毒性,如除蟲菊酯、DDVP、有機磷等包合物具有上述的特點。食品工業用環糊精作香料、色素、防腐物質等保持劑、調味品的穩定劑、乳化起泡劑等。日用化學品工業可用環糊精作高級香料的保香劑、色調改變劑、外用基質及去臭劑等。由於環糊精具有以上特點,所以它被廣泛用於揮發性物質的緩釋。用於對光、氧、熱比較敏感物質的穩定和對食品中澀、苦、臭等異味的遮蔽,改善口感或減少某些物質對人腸胃的刺激性。

       上述三種環糊精雖然有許多優點和廣泛的用途,但是作為藥物載體來說,由於親水親油性能較差,非腸道給藥有腎毒性,不能用作注射劑輔料,使其應用受到了極大的限制。為了克服上述各種缺點,改善親水親油性能及其他特性,所以研製出上述三種環糊精的不同技術級別的衍生物,以滿足不同要求的應用。下面就以羥丙基─β─環糊精(2-hydroxypropyl─β─cyclodextrin)為例,說明羥丙基─β─環糊精正好能克服上述環糊精的缺點,是較理想的環糊精衍生物。

3.羥丙基-β-環糊精的特性
羥丙基-β-環糊精基本上保留了β─環糊精特性。但是羥丙基-β-環糊精也有一些不同的特點。例如:
1、羥丙基-β-環糊精在常溫下,水溶性很高,一般都超過100%,所以它在醇水溶液中不能結晶。
2、羥丙基-β-環糊精與β─環糊精,對被包絡的物質的選擇性有所不同,對某些物質包絡的分子比例可能有改變。
3、羥丙基-β-環糊精在人體內基本上不被分解代謝,也不累積,口服羥丙基-β-環糊精絕大部分隨大便排出體外,非腸道給藥,基本上全部隨尿液排出體外。
4、羥丙基-β-環糊精在生物體內可以促使被包絡物質迅速釋放。
5、羥丙基-β-環糊精比β─環糊精或其他衍生物(如甲基化─β─環糊精)的表面活性低,溶血活性低,使用更安全。

       由於羥丙基-β-環糊精具有上述特性,所以它在藥物界越來越受到廣泛的關注。為了增強人們對羥丙基-β-環糊精應用方面的瞭解,下面舉例說明:
  1、在增加難溶性藥物的水溶性方面。例如:雙氫青蒿素和蒿甲醚本身不溶于水,用羥丙基-β-環糊精包絡後,其溶解度可以達到粉針劑的要求。狄高辛在100%的羥丙基-β-環糊精溶液中比在水中的溶解度由0.07mg/ml,增加到130mg/ml。
  2、在增加藥物穩定性方面。例如:雌二醇用羥丙基-β-環糊精包絡後,在室溫下放置,其降解的半衰期可以由1.2年延長到4年。
  3、在降低藥物毒副作用方面。例如:血管擴張藥物尼莫地平難溶于水,口服易受肝臟的首過作用。利用羥丙基-β-環糊精製成注射劑,進行肌肉給藥,可以使生物對藥物的吸收顯著增加,並能減輕對胃腸或肌肉組織的損傷。
  4、在提高藥物利用度方面;例如:甾體激素被羥丙基-β-環糊精包絡後,不但溶解度高,釋放速度快,而且與未經包絡的激素相比,血液中的藥物水平可以高出2倍左右。
  5、在羥丙基─β─環糊精的安全性方面。根據系統的亞急性和慢性毒性研究證明,羥丙基-β-環糊精不會引起小鼠疾病,也不導至死亡。給家兔靜脈注射後,羥丙基-β-環糊精迅速從血液中消除,隨尿排出體外,連續注射也無不良症狀。對鼠和猴靜脈注射給藥200mg/kg 羥丙基-β-環糊精不顯示臨床影響。單純口服或靜脈注射羥丙基-β-環糊精的劑量分別高達15g/kg或10g/kg,對猴子也不致死。人的臨床研究表明羥丙基-β-環糊精口服,靜脈輸液,靜脈注射,鼻腔、舌下及眼部給藥,沒有顯示不良的反應及對皮膚、眼部和肌肉的刺激性。這說明羥丙基-β-環糊精對生物是非常安全的。   

羥丙基─β─環糊精對人體給藥途徑及劑量 :
  1、靜脈輸液 使用總量:30g 使用方法:5%連續4天
  2、靜脈注射 使用總量:3g 每次用量:150mg/kg 使用方法:5%連續4天
  3、口 服(百分比) 使用總量:0.2g/kg 每次用量:0.2mg/kg 使用方法:片
  4、鼻腔 使用總量:600mg/天 每次用量:40mg/天 使用方法:10%水溶液
  5、口腔舌下 使用總量:120mg/kg 每次用量:120mg/kg 使用方法:片
  6、皮膚 使用方法:45%水溶液
       另一方面由於羥丙基─β─環糊精溶血活性低,表面活性低,對皮膚和肌肉無刺激性,即使羥丙基─β─環糊精的濃度達到100mg/ml,進行肌肉注射,也無刺激性。在這些方面羥丙基─β─環糊精大大優於其他助溶劑。
       由上所述羥丙基─β─環糊精的確是當前較好的藥物載體。

 



 

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