環糊精及其包合物的應用進展

  環糊精(CD)是由Baallus屬桿菌所產生的環糊精糖苷轉移酶與澱粉作用生成的含有6~12個葡萄糖分子,以α-1,4糖苷鍵相連接而成。自從1891年villier發現它並將其命名為“Celulo-sine”以來,環糊精研究經歷了兩個重要發展時期:1970年以前,主要從事結構和化學性質的研究。1970年以後,則進入應用開發階段。近三十年來,各種CD及其衍生物在國外已廣泛應用於醫藥、化工、農業、日用消費品及生物技術等領域中。而我國生產和使用本品只有十餘年時間,應用程度遠不及國外先進國家。

  包合技術是指一種分子被包嵌于另一種分子的孔穴結構內,形成包合物的技術。這種包合物是由主分子和客分子兩種組分加合而成,主分子具有較大的孔穴結構,足以將客分子容納在內。主分子也稱包合材料,通常用環糊精、膽酸、澱粉纖維素、蛋白質等,常用的是環糊精及其衍生物。一般將需要包合的藥物作為客分子,包合後的包合物可以顯著地改善被包合藥物的溶解度、穩定性等諸多理化性質。

  近年來,為滿足國民經濟和人民生活的需要,合成了各種CD衍生物,其中研究最多的是β-CD的衍生物。CD上有為數眾多的伯仲羥基,利用這些羥基(尤其是2,3位和6位羥基)不同的理化性質,以此為修飾點,合成了許多引入新的官能團的CD衍生物。其反應類型主要為:烷基化、羥基化、分枝化等。而這些基團的引入,並不影響中央空穴對客分子的容納能力,但改善了CD的某些理化性質和包合能力。目前,主要應用的CD衍生物分為親水性、疏水性和離子型三類。離子型環糊精主要包括羧甲基β環糊精(CME-β-CD)、硫代β環糊精(S-β-CD)等,其溶解度隨pH的變化而變化。疏水性衍生物主要包括二乙基β環糊精(DE-β-CD)、三乙基β環糊精(TE-β-CD)、烷基取代β環糊精(C2~C18-β-CD)等。它們一般為水不溶性,溶於有機溶劑,有表面張力。親水性衍生物主要包括甲基β環糊精、羥乙基β環糊精等。它們在水中有較大的水溶性,除甲基取代環糊精有較大的表面張力外,其餘種類生物相容性較佳。

  一般說來,天然CD因水溶性的原因而限制了其進一步的應用。這主要是由於CD聚集體和周圍水分子的相互作用力及在固態下晶格能的差別所致。而水溶性的CD解決了這一問題。羥丙基環糊精(HP-CD)在水和乙醇中的溶解度大於50克/100毫升。HP-CD高水溶性源於在化學結構上內氫鍵的破壞及無定型的物理狀態。甲基環糊精(ME-CD)其溶解度隨溫度升高而降低。CD在鹼性溶液中穩定,在酸性溶液中可被水解。但比起其他線形糖來說,則有更強的抗水解能力。其開環能力為:α<β<γ。CD分子可被α-澱粉酶及大腸內細菌生物降解,但不為葡萄糖澱粉酶降解。β-CD在體內可以被胃酸和胃酶分解,其消化代謝速度較澱粉慢。近些年來,在藥學領域中對環糊精衍生物的毒副作用研究較多。麥芽取代環糊精、羥丙基環糊精、硫取代環糊精以其低毒性、較高的水溶性而得到廣泛矚目。

  在藥學上,CD因可使客分子的物理化學性質發生改變,使之具有降低毒副作用、提高溶解度和穩定性的功效,從而可用作載體、稀釋劑等。環糊精還可應用於緩控釋製劑和靶向製劑上。國外已有人將包合物應用於脂質體、微球等製劑。還有人利用離子化的環糊精研製定時定位製劑。除此之外,在分析領域中,由於CD可與某些結構相應的物質發生結合,故當將CD加入到分離分析系統時,被分離物因結合作用,其保留行為發生變化。同時,CD屬於天然手性物質,故可應用於手性分離。

  由於目前石油資源儲備的日益下降,能源問題已成為困擾當今世界各國的重要問題。而目前令人注目的是,從微生物發酵得到的乙醇水溶液中提取乙醇作為石化產品的代用品已提到議事日程上。巴西已將使用純乙醇作為燃料定為國策,並加以推廣。目前,巴西加油站賣出的汽油是摻有20%酒精的汽油。但從微生物發酵液中分離乙醇是很困難的,因為用蒸餾法提取乙醇所需的熱量是乙醇熱值的三倍,所以十分不合算。而包結化分離技術則是劃時代的重要方法。它不僅可用來分離沸點相近的異構體,還可用來分離光學異構體。

  由於CD及其衍生物具有水溶性高、與客分子結合力不大,且對客分子的結構有一定限制的特點,故可作為人工酶來應用。其機理主要是CD與底物形成複合物後,CD的羥基具有催化底物反應的作用。這種現象在石油化工及生物技術中有十分廣泛的應用前景。我們甚至可以設想,在不久的將來,這些人工酶可能作為靶向物質應用於人的體內外。

  在農業上,由於殺蟲劑一般為脂溶性的,其殺蟲效果往往因鋪展不好而降低。與此同時,還存在一個環保的問題。而使用其包合物的形式,則解決了這一問題。但由於CD衍生物的價格比較高,目前在使用上還有一定的限制。

  目前,CD總體上以20%~30%的速度遞增,其中大約80%~90%應用於食品行業。β-CD作為食品添加劑已在日本、匈牙利、德國等國家獲得批准。在日本,α-CD、β-CD、HP-β-CD已獲得作為化妝品成分的許可。例如,在奶類加工中,我們可利用CD來提取奶類的膽固醇以製造副產品。

  可大規模生產的CD有β-CD、α-CD、γ-CD、DM-β-CD和HP-β-CD,但國內的生產加工工藝仍然相對落後,產品質量也不穩定。相信隨著對CD及其衍生物的進一步推廣,CD必將成為一種新型原料服務于國民經濟建設。


 

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