环糊精在医药工业上的应用

    环糊精是从淀粉中得到的桶状的低聚糖化合物,因为这种分子结构,它们有着分子容器的功能,可以诱捕客分子进入到它的内孔中。环糊精的复合物在医药工业上有着许多潜在的优势。

图1 环糊精在医药工业的有利作用:

    环糊精复合物增大了微溶药物的水溶性进而改善了药品的生物利用度,增强了药品对光、热、氧化等的稳定性。环糊精可用于掩饰不良气味,减轻皮肤、肠胃、眼睛的不适,预防有害物质的产生,改善在油/溶剂中溶解粉末的操作。

    我们供应Wacker公司的CAVAMAX® W6 Pharma, W7 Pharma 和 W8 Pharma系列环糊精。我们结合Wacker公司的产品、专家意见和客户服务,为顾客在药物制剂上遇到的困难提供解决方案。环糊精是葡萄糖以α-1,4-糖苷键连结而成的环状低聚糖化合物。实际上,环糊精是使用环糊精葡萄糖转移酶(CGTase)从淀粉中分解出来的,具有6、7、8个葡萄糖分子(分别是α、β和γ-环糊精)。商业上,基础环糊精仍是从淀粉中分解出来,但是更多特殊的酶被使用于基本的α、β、γ-环糊精中,从而生产出特定的环糊精复合物。(图2)

图2 特殊的酶被使用于基本的α、β、γ-环糊精中,从而生产出特定的环糊精复合物:

    我们供应Wacker公司的3个药品级的基础环糊精,表1列出的是每个产品的项目和关键参数:

表1 环糊精的项目和关键参数:

CAVAMAX®W6 Pharma
CAVAMAX®W7 Pharma
CAVAMAX®W8 Pharma
环糊精类型
α
β
γ
葡萄糖分子个数
6
7
8
外观
白色、晶状粉末
白色、晶状粉末
白色、晶状粉末
分子量
973
1135
1297
容积密度(g/cm3)
0.4-0.7
0.4-0.7
0.4-0.7
水的溶解度(25°C,g/100ml)
14.5
1.8
23.2
含量(干燥环境)
>98%
>98%
>98%
比旋度 [α] D,20
+147°~ +152°
+160°~ +164°
+174°~ +180°
水分
<10%
<14%
<11%
重金属
<5 ppm
<5 ppm
<5 ppm
不稳定物(杂质)
<20 ppm
<5 ppm
<50 ppm
炽灼残渣
<0.1%
<0.1%
<0.1%
微生物
<1000/g
<1000/g
<1000/g

* 每个产品的参数可按需求定制

另外,三种环糊精都有良好的特性:
• 热稳定性(<200oC)
• 碱性溶液中很稳定(ph<14)
• 酸性溶液中稳定(ph>3)
• 不会引起排斥

    如表1和图3显示,三种环糊精除了分子大小不同外,还有个关键的区别是它们的水溶性也不同,环中不同数量的葡萄糖单体导致了它们的结构和适应性的差异。三种环糊精都是水溶的,由于氢氧基团在水中的陈列方式的不同,γ和α环糊精具有更高的水溶性。

图3 环糊精的水溶解度依赖于环中葡萄糖单体的个数:

    环糊精跟客分子形成复合物有两个关键因素,首先是环糊精的空间排列和内孔大小要适合于客分子或客分子中某些基团的大小,如果客体的大小不适合,那它就不能合适地进入到环糊精的内孔中。第二是由环糊精、客体和溶剂组成的系统与热的相互作用,例如:对于复合物的形成,这些因素必须有利而积极主动地把客体诱捕到环糊精内孔。


    虽然三种环糊精的内孔的高度是一样的,但是葡萄糖单体的数量决定了内孔的直径和孔的体积(表2)。基于这些尺度,α-环糊精可以复合具有低分子量的分子或者包接脂肪族的侧链,β-环糊精可以复合芳香烃或杂环烃,而γ-环糊精可以适合于(包含15个原子以上的)大环或类固醇。

表2 环糊精的尺寸随着环中葡萄糖分子的个数而增长:

Product
Cyclodextrin Type
Number of glucose units
Cavity Diameter (Å)
Cavity Height (Å)
Cavity Volume (Å3)
CAVAMAX®W6 Pharma
α
6
4.7 - 5.3
7.9
174
CAVAMAX®W7 Pharma
β
7
6.0 - 6.5
7.9
262
CAVAMAX®W8 Pharma
γ
8
7.5 - 8.3
7.9
427


    环糊精具有稳定的圆柱形三维空间结构,外部表层有或多或少的氢氧基团,通常内孔表层是不亲水的(图4)。这个有趣的结构使环糊精成为一种包囊,它在非极性分子或功能基团的主-客复合物中建立了热驱动。

图4 环糊精中葡萄糖的结构是在三维环的顶部和底部有氢氧基,内部是不亲水的糖苷基。

    图5表现由环糊精和甲苯组成的复合物在少许水中的平衡关系。通常有四个积极有效的相互作用帮助它们维持正确的平衡关系。
• 极性水分子取代非极性的环糊精内孔
• 水中获得的氢的数量增加,被大量聚积
• 不亲水客体跟水的排斥减弱
• 不亲水客体嵌入非极性环糊精内孔的相互作用增强

    虽然这个最初平衡的形成是很快的(通常以分钟计),而最终的平衡却有比较长的延续时间。一旦进入环糊精内孔,客分子会产生一个构像调节器在微弱的范德瓦尔斯力中获得最大限度的利益。

图5 形成复合物的活性成分、溶剂和环糊精之间的多重相互作用。

    复合物的形成有很多种方法,它依赖于药物、平衡动力学、其它成分、处理过程和想得到的最终剂量。可是,这些处理方法都需要少量水来驱动。简单混合,在溶液中混合悬浮液的适当分离,都要用到糊和个别热机械方法。

    环糊精复合物的分裂过程是很迅速的,通常由外界环境中水分子的大量增加而驱动。结果是梯度浓度的平衡被转移,如图5中的左边。客分子很难发现到在高度稀释和动态系统中的主体,复合物不能重组,结果像图左边,客分子在溶液中被释放出来。

    环糊精复合物的独特能力使环糊精在医药配方表现出很多好处。技术文献中有数量巨大的实用和应用信息,可是,环糊精在最近才具有商业意义,它们被大量应用于医药配方中,产品的改进使它们具有更多的经济利益。

    低生物利用率的药品不太溶于水,更趋向于高的结晶状。环糊精是水溶的,它跟水溶液中的非极性分子或功能基团形成复合物。复合物在内孔中掩饰更多的不亲水的功能,而暴露在外界环境中的环糊精外表是亲水的氢氧基,实际效果是环糊精跟药品的复合物是可溶的。除了改善溶解度,环糊精还可预防复合物中分子的结晶,因而分子不再自己聚集成晶格。

    如果活性因子暴露在放射线、热、空气和水中,化学反应就会发生。当因子被吸附到环糊精内孔时,因为反应物(水或氧)很难进入到内孔,因而活性因子受到保护,它们对放射线或热的感应降低,活性因子被重新整理。另处,由于孔中客分子的强制性空间排列,活性因子在热、光下很难被分解。在简单的再结合发生之前,它们没有分解的灵活性。

    通过包接进环糊精的内孔,客分子或者特定基团在感官上的不良气味和滋味的被掩饰,结果不良气味被消失或变得很轻微,使患者感觉更舒适。

    通常人们愿意在配方里面添加多重的因子或药物活性分子,是因为它们有增加效果的作用。但是,不同的药物之间药效经常会相斥,或者配方中会有活性差的成分,把药性相斥的其中一种成分装入环糊精分子形成的胶囊中,则可以通过物理分离来防止化学物质相互作用。

    活性成分如油/液体或挥发性原料很难被处理和规划到稳定的固体配剂里,把这些成分装入环糊精胶囊,转变成粉末状,它们就能使用传统的生产方式和设备便利地配进药方里。

    有些活性成分对肠胃、皮肤或眼睛刺激性,把它装入环糊精的胶囊中,就可以减轻这种刺激。复合物可以在释放活性成分的时候减少局部的浓度,使活性成分在低于刺激极限时被释放。随着复合物被逐渐地分离,活性成分被渗入身体中,从而进行有益的治疗,而有效成分的局部浓度又低于刺激限度。

 

 

 


 

 

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