新型高效安全的单分子包合材料
——环糊精 (cyclodextrin) 及其衍生物

    环糊精系淀粉经酶解环合后得到的由六个以上葡萄糖连结而成的环状低聚化合物。其制备分二个阶段:第一阶段制备环糊精生成酶——碱性淀粉酶,第二阶段是由此酶制造环糊精。
    分子结构:为六个以上葡萄糖以α—1,4—糖苷键连结的环状低度聚合物,其中最常见的是α-环糊精(α-cyclodextrin)、β-环糊精(β-cyclodextrin)、γ-环糊精(γ-cyclodextrin),分别由六个、七个和八个葡萄糖分子构成。
    经X射线衍射和核磁共振研究证明了环糊精的立体结构是中空圆筒形,为葡萄糖的C-1椅式构型,在它的圆筒内部有-CH-葡萄糖苷结合的O原子,故呈疏水性。葡萄糖的2位和3位的-OH基在圆筒的一端开口处,6位的-OH基在圆筒的另一端开口处,所以圆筒的二端开口处都呈亲水性,这样,环糊精的筒形体的内部上层、中层、下层由不同的基团组成,见图。

α-环糊精
β-环糊精
γ-环糊精

    性状:白色结晶性粉末,非还原性,β-环糊精熔点300-305°C,纯度99%,水分9%+-1%,灰分0.02%以下。在三种环糊精中,β-环糊精水的溶解度最低,最易从水中析出结晶,其一般性质列于下表。

环糊精的一般性质


项目 α-环糊精 β-环糊精 γ-环糊精
葡萄糖单体数 6 7 8
分子量 973 1135 1297
空间内径,nm 0.5-0.6 07-0.8 0.9-1.0
空洞深度,nm 0.7-0.8 0.7-0.8 0.7-0.8
晶形(从水中得到) 针状 棱柱状 棱柱状
溶解度(25°C),g/100ml 14.5 1.85 23.2
[α]25D
+150.5 +162.5 +177.4
碘显色 黄褐 紫褐

    环糊精圆筒内为疏水区,圆筒直径随其种类而异,约为0.6、0.8和 1.0nm。由于这种结构,使它具有容纳其他形状和大小适合的疏水性物质的分子或基团而嵌入洞中,形成包合物的特性。环糊精在包合物中作为“主分子”,在其圆筒内将其他物质的分子作为“客分子”包合起来,通过微弱的范德华力将填充进空洞的客分子组合成单分子包合物,故人们形象地称之为“分子囊”,也有称为“超微囊”。这种包合物与尿素和硫脲分子与分子间晶格空洞形成的包合物不同,因环糊精形成的包合物是在单分子空洞内,而不是在晶格中,所以它在水中溶解时,包合物的形式仍然稳定,并不分裂。
    能被环糊精包合的物质范围很广,包括稀有气体、卤素等无机化合物和许多有机化合物。当各种物质被环糊精包合后,其稳定性、挥发性、溶解性等各种理化性质会发生显著的变化,环糊精的这种非凡作用,使它成为具有广泛应用价值的包合材料,引起了世界上多种行业,尤其是医药和食品行业的极大注意。
    许多药物如磺胺嘧啶、吗啡、四环素等多环化合物,由于分子太大,嵌入环糊精空洞内是十分困难的,实际上是它们分子中的侧链或取代基被包进空洞而形成包合物,观察到的相互作用也是包合形成与氢键结合二者的联合作用,因此,环糊精对大分子药物的包合作用的程度,显然与药物分子的结构有关,即取决于进入空洞的适当基团或环体的存在。
    许多酯类与β-环糊精共存时,水解速度受到抑制,而另有些酯类则可被环糊精加速水解,这依赖于所形成包合物的性质。若化合物整个分子(如苯佐卡因)或其活性中心部分(如阿托品)包合于环糊精空洞内,则显示水解减速作用;相反,若是化合物仅部分包合,而留下活性中心部分在外(如阿司匹林),则表现为水解加速。

    1.环糊精包合物制法
    (1)饱和水溶液法 在环糊精的饱和水溶液中加客分子化合物,混合30min以上,大多数的包合物几乎是定量地沉淀分离,但是有些溶解度大的分子,相当数量的包合物溶解在溶液中,不能定量地沉淀分离。对于那些难溶难分散的固体客分子,需要少量适当的溶剂(如丙酮等)溶解后,再混合,就可得到均匀的包合物,将析出的包合物过滤,同水洗涤后,根据客分子的性质,再用适当的溶剂洗涤,干燥,即得稳定的包合物。
    (2)研磨法 取环糊精加入2-5倍水,混匀后加入客分子物质(必要时将客分子物质溶于有机溶剂中),在研磨机中充分混和,研成糊状物,干燥后,用适当溶剂洗净,即得稳定的包合物。
    (3)冷冻干燥法 如得到的包合物溶于水或在加热干燥条件下易于分解和变色,但又要求得到粉末状包合物的情况下,可通过冷冻干燥法去除溶剂,使粉末化。此法得到的包合物,溶解性好,可制成注射剂。

    2. 环糊精包合物在药剂上的应用
    环糊精类似药用胶囊,即一个分子就是一个空胶囊,具有实用特性和广泛的工业用途,特别适用于非极性分子物质。从增加物质溶解度来看,α-环糊精较优,从大量生产及包合能力来看,β-环糊精要优越得多。经动物(鼠)实验证明:β-环糊精的安全性与一般的淀粉或糊精相同。

应用例:
    (1)增加药物的溶解度 苯巴比妥与β-环糊精用饱和水溶液制得包合物。氯霉素与β-环糊精在水中加温溶解后,冷冻干燥得包合物。前列腺素E210mg,β-环糊精138mg,加水至30ml,溶液灭菌过滤,制成100μg或200μg剂量的冷冻干燥注射剂。
    (2)增加药物的稳定性 维生素A环糊精包合物在100%氧气环境(37°C)中,自氧化试验是稳定的,4h内吸氧少于10μl。维生素D2与β-环糊精制得的包合物,对光、氧、热稳定,于60°C放置10h,含量为100%,而对照品则为0%。几种前列腺素及其衍生物用环糊精包合后,对光、热稳定,如PGE2与环糊精形成的包合物,在106+-4°C加热30h,保持含量90.60%,对照品下降到29.80%。普鲁苯辛与环糊精制得的包合物,能与制酸剂配伍,保持稳定。青霉素或头孢菌素与β-环糊精形成的包合物,在弱碱溶液中水解加速,但在酸性溶液中,则水解减慢。
    (3)降低药物的刺激性、毒性、副作用、掩盖苦味等 吲哚美辛与β-环糊精制得的包合物,比吲哚美辛耐受性好,加入微粉硅胶、微晶纤维素等辅料,制成胶囊剂,具有吲哚美辛相同的抗炎效能,但无引起溃疡的副作用。
保泰松与β-环糊精的包合物,经大鼠给药试验表时,能有效地减轻药物对胃的损伤。
    (4)挥发性液体、固体、油状液体的粉末化 肉桂醛、肉桂酸甲酯、乙酯等液体与β-环糊精形成的包合物,其挥发性大大降低。苯甲醛环糊精包合物,可制成口服制剂,其肠溶制剂口服无臭,在人工胃液中3h释放50%,在肠内稳定地释放。三硝酸甘油的乙醇溶液与β-环糊精制得的(1:1)粉状包合物,稳定性好,安全、无爆炸性。碘、碘化钾与β-环糊精制得粉状包合物,无碘臭,室温放置1月,重量无损失。薄荷醇与β-环糊精水溶液包合,可形成不挥发性包合物,加入其它辅料,制粒压片,6个月稳定不变。
    (5)提高药物的生物利用度 水杨酸与β-环糊精形成的包合物,口服生物利用度比单纯的两者混合物为高,包合物中分子分散状态的客分子物质在肠道内释放较快。巴比妥衍生物与β-环糊精的包合物,比单体溶解度大,胃肠道吸收较快。家兔体内试验表明,能提高巴比妥的生物利用度。吲哚美辛、氟芬那酸、布洛芬等与β-环糊精与1:1分子比形成冷冻干燥包合物,与它们的单体冷冻干燥剂相比,家兔口服给药的血药浓度、累积尿排药量均较高。
    (6)环糊精在其他工业上的应用 农药经环糊精包合后,可增加药物对光的稳定性,减少挥发性,延长药效,降低对人畜的接触毒性,如除虫菊酯、DDVP、有机磷等包合物具有上述的特点。食品工业用环糊精作香料、色素、防腐物质等保持剂、调味品的稳定剂、乳化起泡剂等。日用化学品工业可用环糊精作高级香料的保香剂、色调改变剂、外用基质及去臭剂等。由于环糊精具有以上特点,所以它被广泛用于挥发性物质的缓释。用于对光、氧、热比较敏感物质的稳定和对食品中涩、苦、臭等异味的遮蔽,改善口感或减少某些物质对人肠胃的刺激性。

    上述三种环糊精虽然有许多优点和广泛的用途,但是作为药物载体来说,由于亲水亲油性能较差,非肠道给药有肾毒性,不能用作注射剂辅料,使其应用受到了极大的限制。为了克服上述各种缺点,改善亲水亲油性能及其他特性,所以研制出上述三种环糊精的不同技术级别的衍生物,以满足不同要求的应用。下面就以羟丙基─β─环糊精(2-hydroxypropyl─β─cyclodextrin)为例,说明羟丙基─β─环糊精正好能克服上述环糊精的缺点,是较理想的环糊精衍生物。

    3.羟丙基-β-环糊精的特性
   羟丙基-β-环糊精基本上保留了β─环糊精特性。但是羟丙基-β-环糊精也有一些不同的特点。例如:
    1、羟丙基-β-环糊精在常温下,水溶性很高,一般都超过100%,所以它在醇水溶液中不能结晶。
    2、羟丙基-β-环糊精与β─环糊精,对被包络的物质的选择性有所不同,对某些物质包络的分子比例可能有改变。
    3、羟丙基-β-环糊精在人体内基本上不被分解代谢,也不累积,口服羟丙基-β-环糊精绝大部分随大便排出体外,非肠道给药,基本上全部随尿液排出体外。
    4、羟丙基-β-环糊精在生物体内可以促使被包络物质迅速释放。
    5、羟丙基-β-环糊精比β─环糊精或其他衍生物(如甲基化─β─环糊精)的表面活性低,溶血活性低,使用更安全。

    由于羟丙基-β-环糊精具有上述特性,所以它在药物界越来越受到广泛的关注。为了增强人们对羟丙基-β-环糊精应用方面的了解,下面举例说明:
  1、在增加难溶性药物的水溶性方面。例如:双氢青蒿素和蒿甲醚本身不溶于水,用羟丙基-β-环糊精包络后,其溶解度可以达到粉针剂的要求。狄高辛在100%的羟丙基-β-环糊精溶液中比在水中的溶解度由0.07mg/ml,增加到130mg/ml。
  2、在增加药物稳定性方面。例如:雌二醇用羟丙基-β-环糊精包络后,在室温下放置,其降解的半衰期可以由1.2年延长到4年。
  3、在降低药物毒副作用方面。例如:血管扩张药物尼莫地平难溶于水,口服易受肝脏的首过作用。利用羟丙基-β-环糊精制成注射剂,进行肌肉给药,可以使生物对药物的吸收显著增加,并能减轻对胃肠或肌肉组织的损伤。
  4、在提高药物利用度方面;例如:甾体激素被羟丙基-β-环糊精包络后,不但溶解度高,释放速度快,而且与未经包络的激素相比,血液中的药物水平可以高出2倍左右。
  5、在羟丙基─β─环糊精的安全性方面。根据系统的亚急性和慢性毒性研究证明,羟丙基-β-环糊精不会引起小鼠疾病,也不导至死亡。给家兔静脉注射后,羟丙基-β-环糊精迅速从血液中消除,随尿排出体外,连续注射也无不良症状。对鼠和猴静脉注射给药200mg/kg 羟丙基-β-环糊精不显示临床影响。单纯口服或静脉注射羟丙基-β-环糊精的剂量分别高达15g/kg或10g/kg,对猴子也不致死。人的临床研究表明羟丙基-β-环糊精口服,静脉输液,静脉注射,鼻腔、舌下及眼部给药,没有显示不良的反应及对皮肤、眼部和肌肉的刺激性。这说明羟丙基-β-环糊精对生物是非常安全的。
  

   羟丙基─β─环糊精对人体给药途径及剂量 :
  1、静脉输液 使用总量:30g 使用方法:5%连续4天
  2、静脉注射 使用总量:3g 每次用量:150mg/kg 使用方法:5%连续4天
  3、口 服(百分比) 使用总量:0.2g/kg 每次用量:0.2mg/kg 使用方法:片
  4、鼻腔 使用总量:600mg/天 每次用量:40mg/天 使用方法:10%水溶液
  5、口腔舌下 使用总量:120mg/kg 每次用量:120mg/kg 使用方法:片
  6、皮肤 使用方法:45%水溶液
    另一方面由于羟丙基─β─环糊精溶血活性低,表面活性低,对皮肤和肌肉无刺激性,即使羟丙基─β─环糊精的浓度达到100mg/ml,进行肌肉注射,也无刺激性。在这些方面羟丙基─β─环糊精大大优于其它助溶剂。
    由上所述羟丙基─β─环糊精的确是当前较好的药物载体。

 



 

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