环糊精及其包合物的应用进展

  环糊精(CD)是由Baallus属杆菌所产生的环糊精糖苷转移酶与淀粉作用生成的含有6~12个葡萄糖分子,以α-1,4糖苷键相连接而成。自从1891年villier发现它并将其命名为“Celulo-sine”以来,环糊精研究经历了两个重要发展时期:1970年以前,主要从事结构和化学性质的研究。1970年以后,则进入应用开发阶段。近三十年来,各种CD及其衍生物在国外已广泛应用于医药、化工、农业、日用消费品及生物技术等领域中。而我国生产和使用本品只有十余年时间,应用程度远不及国外先进国家。

  包合技术是指一种分子被包嵌于另一种分子的孔穴结构内,形成包合物的技术。这种包合物是由主分子和客分子两种组分加合而成,主分子具有较大的孔穴结构,足以将客分子容纳在内。主分子也称包合材料,通常用环糊精、胆酸、淀粉纤维素、蛋白质等,常用的是环糊精及其衍生物。一般将需要包合的药物作为客分子,包合后的包合物可以显著地改善被包合药物的溶解度、稳定性等诸多理化性质。

  近年来,为满足国民经济和人民生活的需要,合成了各种CD衍生物,其中研究最多的是β-CD的衍生物。CD上有为数众多的伯仲羟基,利用这些羟基(尤其是2,3位和6位羟基)不同的理化性质,以此为修饰点,合成了许多引入新的官能团的CD衍生物。其反应类型主要为:烷基化、羟基化、分枝化等。而这些基团的引入,并不影响中央空穴对客分子的容纳能力,但改善了CD的某些理化性质和包合能力。目前,主要应用的CD衍生物分为亲水性、疏水性和离子型三类。离子型环糊精主要包括羧甲基β环糊精(CME-β-CD)、硫代β环糊精(S-β-CD)等,其溶解度随pH的变化而变化。疏水性衍生物主要包括二乙基β环糊精(DE-β-CD)、三乙基β环糊精(TE-β-CD)、烷基取代β环糊精(C2~C18-β-CD)等。它们一般为水不溶性,溶于有机溶剂,有表面张力。亲水性衍生物主要包括甲基β环糊精、羟乙基β环糊精等。它们在水中有较大的水溶性,除甲基取代环糊精有较大的表面张力外,其余种类生物相容性较佳。

  一般说来,天然CD因水溶性的原因而限制了其进一步的应用。这主要是由于CD聚集体和周围水分子的相互作用力及在固态下晶格能的差别所致。而水溶性的CD解决了这一问题。羟丙基环糊精(HP-CD)在水和乙醇中的溶解度大于50克/100毫升。HP-CD高水溶性源于在化学结构上内氢键的破坏及无定型的物理状态。甲基环糊精(ME-CD)其溶解度随温度升高而降低。CD在碱性溶液中稳定,在酸性溶液中可被水解。但比起其他线形糖来说,则有更强的抗水解能力。其开环能力为:α<β<γ。CD分子可被α-淀粉酶及大肠内细菌生物降解,但不为葡萄糖淀粉酶降解。β-CD在体内可以被胃酸和胃酶分解,其消化代谢速度较淀粉慢。近些年来,在药学领域中对环糊精衍生物的毒副作用研究较多。麦芽取代环糊精、羟丙基环糊精、硫取代环糊精以其低毒性、较高的水溶性而得到广泛瞩目。

  在药学上,CD因可使客分子的物理化学性质发生改变,使之具有降低毒副作用、提高溶解度和稳定性的功效,从而可用作载体、稀释剂等。环糊精还可应用于缓控释制剂和靶向制剂上。国外已有人将包合物应用于脂质体、微球等制剂。还有人利用离子化的环糊精研制定时定位制剂。除此之外,在分析领域中,由于CD可与某些结构相应的物质发生结合,故当将CD加入到分离分析系统时,被分离物因结合作用,其保留行为发生变化。同时,CD属于天然手性物质,故可应用于手性分离。

  由于目前石油资源储备的日益下降,能源问题已成为困扰当今世界各国的重要问题。而目前令人注目的是,从微生物发酵得到的乙醇水溶液中提取乙醇作为石化产品的代用品已提到议事日程上。巴西已将使用纯乙醇作为燃料定为国策,并加以推广。目前,巴西加油站卖出的汽油是掺有20%酒精的汽油。但从微生物发酵液中分离乙醇是很困难的,因为用蒸馏法提取乙醇所需的热量是乙醇热值的三倍,所以十分不合算。而包结化分离技术则是划时代的重要方法。它不仅可用来分离沸点相近的异构体,还可用来分离光学异构体。

  由于CD及其衍生物具有水溶性高、与客分子结合力不大,且对客分子的结构有一定限制的特点,故可作为人工酶来应用。其机理主要是CD与底物形成复合物后,CD的羟基具有催化底物反应的作用。这种现象在石油化工及生物技术中有十分广泛的应用前景。我们甚至可以设想,在不久的将来,这些人工酶可能作为靶向物质应用于人的体内外。

  在农业上,由于杀虫剂一般为脂溶性的,其杀虫效果往往因铺展不好而降低。与此同时,还存在一个环保的问题。而使用其包合物的形式,则解决了这一问题。但由于CD衍生物的价格比较高,目前在使用上还有一定的限制。

  目前,CD总体上以20%~30%的速度递增,其中大约80%~90%应用于食品行业。β-CD作为食品添加剂已在日本、匈牙利、德国等国家获得批准。在日本,α-CD、β-CD、HP-β-CD已获得作为化妆品成分的许可。例如,在奶类加工中,我们可利用CD来提取奶类的胆固醇以制造副产品。

  可大规模生产的CD有β-CD、α-CD、γ-CD、DM-β-CD和HP-β-CD,但国内的生产加工工艺仍然相对落后,产品质量也不稳定。相信随着对CD及其衍生物的进一步推广,CD必将成为一种新型原料服务于国民经济建设。


 

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